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Melanoma Lentiginoso Acral
jueves, enero 9, 2014, 12:10 PM


Introducción

El melanoma es un tumor maligno procedente de los melanocitos. La mayoría de los melanomas se localizan en la piel (95%) y menos frecuentemente (5%) en mucosas: oral o genital; retina y meninges. Un 3% de pacientes desarrollan melanomas ocultos (enfermedad metastásica sin evidencia de tumor primario).

Representa el 4 % de todos los tumores malignos de la piel, aunque es el responsable de 80% de las muertes.

El melanoma lentiginoso acral es el menos frecuente, representando un 2-8% de los melanomas, pero es la forma más frecuente de melanoma en personas de raza negra y asiáticos. Esta forma de melanoma se localiza especialmente en palmas, plantas de los pies y región periungeal. Generalmente se observa en personas mayores, con una edad media de 65 años, y un período de evolución de 2,5 años.


Epidemiología

En los últimos años ha existido un crecimiento exponencial de los casos de melanoma. La incidencia en España ajustad por 1000.000 habitantes es de 5.85 para los varones, de tal forma, que es un de las neoplasias que más se está incrementado, tanto en jóvenes como en viejos, solo superada por el cáncer de hígado y de tiroides. Esta elevada incidencia, ha generado una alarma social y médica, que obliga a tener un aborda multidisciplinar, orientado fundamentalmente a la prevención. Por ello y a pesar del aumento del número de casos, la mortalidad esta estable, probablemente en relación con la mejoría diagnóstica y precocidad quirúrgica.

Los factores epimediológicos y de riesgo que se han visto asociadas al melanoma, son los siguientes:

1.- Edad: Puede a parecer a cualquier edad, aunque cada vez se diagnostican a gente más joven, la mayor frecuencia se concentra en la edad media de la vida. El 41% de los melanomas se diagnostican antes de los 55 años. En pacientes de más de 70 años, es más frecuente los melanomas nodulares y lentiginosos acrales (58%), mientras que en jóvenes, lo más frecuente, son los de extensión superficial (74%). También parece existir una correlación entre la edad y el grosor: los pacientes ancianos, tienen un grosor Breslow, mayor que los jóvenes

2.-Sexo: Son más frecuentes en las mujeres, que en los hombres, poder dar explicaciones a estas diferencias. La localización en las mujeres, es más frecuente en extremidades inferiores y zonas de mayor exposición al sol; y en general, tienen mejor pronóstico que en los varones.

3.- Factor racial: Existe una mayor incidencia en personas rubias, pelirrojas y de ojos claros. Los pacientes de raza negra tienen una incidencia 10 veces menor que los de raza blanca, y en estos individuos, las localizaciones más frecuentes son las palmas de manos, las plantas de los pies, las mucosas y los ojos, lo que señala la importancia de la pigmentación como protección frente al melanoma.


4.- Presencia de nevus: La existencia de un número elevado de nevus se correlaciona con mayor probabilidad de padecer melanoma, sobre todo, si existen nevus atípicos. Los nevus congénitos gigantes, también son de mayor riesgo, sobre todo si se localizan en regiones paravertebrales. No obstante, el melanoma se desarrolla de "novo" en el 75% de los casos y en el 25% se desarrolla sobre un nevus preexistente.

Existen 4 signos, que si aparecen en los nevus adquiridos, se debe de pensar en la posibilidad de que haya evolucionado a un melanoma, que son: la asimetría (A); los bordes imprecisos (B); color cambiante (C); diámetro superior a 6 mm (D); elevaciones papulosas en la superficie del nevus (E); antecedentes familiares (F); grosor diferentes en diferentes zonas del nevus (G); presencia de hemorragia (H).

La existencia previa de un melanoma es ....otro factor de riesgo importante, el riesgo relativo de desarrollar un segundo melanoma es 70 veces superior al de desarrollar un primer melanoma.

La existencia de nevus melanocíticos congénitos o de múltiples nevus adquiridos representa también un factor de riesgo importante de desarrollo de melanoma maligno. Las personas que presentan más de 50 nevus melanocíticos comunes tienen un factor de riesgo 3 veces superior al de la población normal, y las personas que tienen más de 100 nevus tienen 7,6 veces más riesgo de desarrollar un melanoma. Los nevus melanocíticos congénitos gigantes tienen un riesgo de transformación maligna del 6% al 8%, y generalmente desarrollan melanoma antes de los 10 años de edad del paciente.

Los nevus melanocíticos congénitos pequeños no parecen presentar un riesgo aumentado.

La existencia de nevus melanocíticos atípicos, son un marcador de riesgo de desarrollar melanoma. En estos casos, el riesgo de melanoma varia de 2 a 28 veces, dependiendo de si tiene uno o más de 4 nevus. Estos individuos deben se vigilados de forma muy estrecha con dermatoscopia, de por vida.

5.- Factores Genéticos: siempre que hay historia familiar de melanoma, existe un riesgo hasta 12 veces superior. En la actualidad se conocen 2 genes de susceptibilidad para el melanoma: el gen CDKN2A (p16), localizado en el cromosoma 9; y el CDK4, localizado en el cromosoma 14. El 20 % de familias con melanoma, presentan mutaciones en CDKN2A. El desarrollo de melanoma familiar asociado a estas mutaciones probablemente representa menos del 1% de los casos de melanoma.

6.- Luz solar y situación demográfica: existe una relación directa entre la exposición solar u la incidencia de melanoma, por lo que es más frecuentes en zonas cercanas al ecuador. Sin embargo, para considerar la relación luz solar- melanoma, es necesario que el paciente haya tenido res o más quemaduras solares, con ampollas, antes de los 20 años. Tampoco existen dudas, de que la radiación ultravioleta, es un factor de riesgo para los nevus y melanoma. También todas las longitudes de onda tienen peligro, siendo las mayores, las que están entre 290-320 nm. Las personas que usan bronceado artificial con camas UVA reciben el doble de irradiación que aquellas que se exponen a luz solar en la playa al mediodía y en verano. También su mayor prevalencia entre aquellas personas que tienen exposiciones solares intermitentes e intensas.

7.- Inmunodepresión: hay mayor riesgo de tener melanoma en pacientes con leucemias, linfomas, transplantes de órganos, VIH o cualquier otra situación de inmunosupresión patológica o medicamentosa.

Factores que aumentan el riesgo de desarrollar melanoma
Aumentan mucho
Número elevado de nevus
Presencia de nevus atípicos en pacientes con antecedentes familiares de melanoma (2)
Lesiones pigmentadas con cambios clínicos

Moderadamente aumentado Historia previa de melanoma
Historia familiar de melanoma
Nevus atípicos sin historia familiar de melanoma fototipo de piel clara
Discretamente aumentado
Quemadura solar fácil, sin pigmentación
Lentigos múltiples
Inmunosupresión por trasplante



Historia natural e Histogénesis

La mayoría de melanomas se originan sobre nevus preexistentes; solo menos de 30% son lesiones de “novo”.

Inicialmente tienen un crecimiento radial (melanoma léntigo maligno, melanoma de extensión superficial y acral lentiginoso) y después un crecimiento vertical, que implica un peor pronóstico, por la posibilidad de invasión linfática. En la fase de crecimiento superficial es indolente y con escasas posibilidades de metastatizar, por lo que es curable, desde el punto de vista quirúrgico. Este proceso puede durar meses o años.

El crecimiento vertical, suele seguir al radial, aunque a veces ocurre desde el inicio, como en el caso del melanoma nodular, donde casi no existe crecimiento radial, por lo que entraña un peor pronóstico (Figura 1).

Basado en el crecimiento vertical, se define los niveles de invasión de Clark y las medidas de grosor tumoral de Breslow, siendo estos dos parámetros los principales valores histológicos con valor pronóstico


Fases de crecimiento del melanoma


Los melanomas se inician en la epidermis con la proliferación de melanocitos en la unión dermo-epidérmica y de forma gradual presentan un crecimiento intraepidérmico para afectar a toda la epidermis. Cuando inician la fase de crecimiento vertical, rompen la unión dermo-epidérmica y pasan a invadir la dermis papilar, reticular y tejido graso subcutáneo.




Niveles de CLARK

Niveles de Breslow (mm)

Supervivencia a 5 años (%)

I

In situ

100

II

< 0.75

95

III

0.75-1.5

75-85

IV

> 1.5

45

V

>3

25-35



Las formas de melanoma, se han descrito clásicamente 4 formas clínico-patológicas de melanoma cutáneo en relación a la localización anatómica y a su evolución. Las tres formas clínicas: melanoma de extensión superficial, el léntigo melanoma maligno y el melanoma acrolentiginoso, tienen una fase de crecimiento intraepidermica larga, en la cual el tumor está completamente limitado a la epidermis. El cuarto tipo de melanoma, el melanoma nodular, tiene una fase de crecimiento intraepidermica muy corta con el paso al crecimiento vertical (dérmico) rápido. En la actualidad se considera el melanoma como una sola entidad que puede evolucionar hacia una forma clínico-patológica u otra dependiendo de varios factores no bien establecidos como la localización anatómica, y/o el daño solar asociado.

1. Melanoma de extensión superficial: El melanoma de extensión superficial es la forma más frecuente de melanoma ya que representa el 70% de los casos de melanoma. Puede localizarse en cualquier zona del cuerpo, siendo más frecuente en el torso de los varones y en las extremidades inferiores de las mujeres. La edad media en el momento del diagnóstico es de 44 años, y generalmente la lesión tiene una evolución de entre 1 y 5 años. La lesión clínica suele ser una placa pigmentada, palpable, de 1 a 2,5 cm de diámetro, de color marrón oscura, negra o parduzca, que puede presentar áreas claras que reflejan regresión tumoral.

2. Melanoma nodular: El melanoma nodular es la segunda forma de melanoma en frecuencia, representando un 10-15% de los casos de melanoma. Puede desarrollarse en cualquier localización, siendo discretamente más frecuente en torso de los varones y en las piernas de las mujeres. El melanoma nodular tiene una fase de crecimiento corto, entre 6 y 18 meses. Clínicamente la lesión suele tener entre 1 y 2 cm de diámetro y aparece como una lesión papulo-nodular, pigmentada, de coloración marrón oscura, negra con áreas sonrosadas.

3. Lentigo Melanoma: El lentigo melanoma consiste en una lesión pigmentada que se observa en áreas expuestas (con daño solar intenso), especialmente en cara y el cuello de personas mayores.

4. Melanoma lentiginoso acral El melanoma lentiginoso acral es el menos frecuente, representando un 2-8% de los melanomas, pero es la forma más frecuente de melanoma en personas de raza negra y asiáticos. Esta forma de melanoma se localiza especialmente en palmas, plantas, y región periungeal. Generalmente se observa en personas mayores, con una edad media de 65 años, y un período de evolución de 2,5 años.

Hay otras formas menos frecuentes de melanoma:

1. Melanoma de mucosas: los melanomas en mucosas pueden localizarse a nivel de la mucosa genital, oral o conjuntival. Suelen tener una fase de crecimiento radial o pagetoide semejante a la del melanoma de crecimiento superficial.

2. Melanoma desmoplásico: Es una variante clínico-patológica poco frecuente, que se presenta clínicamente como una lesión banal, que posteriormente desarrolla un tumor profundo, fibroso, con predominio de células fusiformes, caracterizado por una tendencia a las recidivas locales múltiples y con gran capacidad de infiltración local y desarrollo de metástasis.




Diagnóstico

El diagnóstico clínico de melanoma se basa en el reconocimiento de las características clínicas de las formas de melanoma, es decir el reconocimiento e identificación de la transformación de un nevus preexistente, por el crecimiento asimétrico, de bordes imprecisos y coloración abigarrada con áreas negras y áreas menos pigmentadas y azuladas que representan áreas de regresión.

La utilización sistemática de los criterios clínicos resumidos en el acrónimo ABCD (A: Asimetría; B: bordes irregulares; C: coloración heterogénea; D: diámetro mayor de 6mm), es útil para discriminar entre las lesiones benignas y aquellas en las que existe un grado de sospecha.

Cuando existen nevus previos la observación de cambios en los mismos también ha de alertar sobre la existencia de melanoma. Los cambios más iniciales son la presencia de cambios en su coloración, prurito, aumento de tamaño y desarrollo de satélites. En lesiones más evolucionadas pueden observarse la aparición de hemorragia y/o ulceración.

Además del examen clínico, la realización de dermatoscopia bien mediante dispositivos de aumento o mediante el análisis digital computerizado de las lesiones pigmentadas, han aumentado la sensibilidad en el diagnóstico de las lesiones sospechosas de melanoma.

Cuando existe la sospecha clínica de que una lesión cutánea puede ser un melanoma, la técnica de diagnóstico recomendada es la realización del estudio histológico mediante la práctica de una extirpación-biopsia incluyendo toda la lesión, con un estrecho margen de piel sana.

Confirmado el diagnóstico, se realizará un estudio de extensión, para descartar metástasis a distancia, el cual tiene que ser exhaustivo en las áreas ganglionares de drenaje y en general, en toda la piel. Las exploraciones complementarias recomendadas son: analítica completa; Radiografía de tórax; ecografía abdominal y/o TAC, ante la sospecha clínica de enfermedad metastásica. El PET es una prueba diagnostica extraordinariamente sensible, cuando existe sospecha de enfermedad metastásica.




Estudiaje del melanoma

El estudio anatomopatológico de la lesión primaria y las exploraciones complementarias, nos llevará a la clasificación por estadios como paso previo a planificación terapeútica. El grado de invasión de Clark y del espesor de Breslow, nos mide el crecimiento vertical del melanoma (T: tamaño). Las exploraciones complementarias nos valoran la afectación ganglionar (N) y las metástasis a distancia (M); con esto se confecciona un estadiaje, que se rige por la clasificación americana del año 2001 AJCC/UICC (American Join Cancer Comision), permitiendo clasificar a los melanomas en los estadios clínicos, dividiendo a los pacientes en los que tienen la enfermedad localizada (estadios I y II) con enfermedad ganglionar y regional (estadio III) y con metástasis a distancia (estadio IV).




Factores pronósticos

Los factores pronósticos son un instrumento fundamental, ya que nos individualiza el pronóstico; y nos ayuda a planificar el tratamiento.

El propio estadio tumoral, según la clasificación AJCC es un factor pronóstico claro, con evidente correlación con la supervivencia, a cinco años. La supervivencia es inversamente proporcional al el estadiaje; aunque nunca hay que olvidar que existen recurrencias tardías, por lo que no se pude asegurar la curación a un paciente.

Existen factores clínicos, histológicos, moleculares y bioquímicos, que iremos desarrollando, según estadio localizado ,estadio III o estadio IV o metastásico.

Factores histológicos
Factores clínicos
Espesor de Breslow

Estadio

Ulceración

Sexo

Nivel de invasión de Clark

Edad

Fase de crecimiento

Localización anatómica
Infiltración perineural


Infiltración linfocitaria


Regresión
Sateliosis microscópica
Índice mitótico
A: Estadios localizados:

Los estadios I y II son de excelente pronóstico, con una supervivencia los 10 años de 95%, aunque factores pronósticos, que pueden aumentar el riesgo de recaída:

1. Espesor de Breslow: se mide en milímetros y hay una estrecha relación entre el espesor y la supervivencia.

2. Ulceración: es el 2º factor en importancia y su presencia, entraña peor pronóstico.

3. Niveles de invasión de Clark: existen 5 niveles, siendo su interpretación más subjetiva:

- Nivel I: tumor confinado a la epidermis.

- Nivel II: infiltra parcialmente la dermis papilar.

- Nivel III: El tumor ocupa toda la dermis papilar.

- Nivel IV: El tumor infiltra toda la dermis reticular.

- Nivel V: El tumor llega hasta el tejido celular subcutáneo.

4. Fase de crecimiento: la primera fase es radial y la segunda fase es vertical o en profundidad, comprometiendo el pronóstico. En la fase superficial, la posibilidad de curación es del 100%, mientras que ha mayor grado de invasión, menor supervivencia.

5. Invasión perineural: es más frecuente el melanoma desmoplásico y tiene mayor frecuencia de recurrencia local.

6. Infiltración linfocitaria: un infiltrado linfocitario denso, en el seno del melanoma, confiere un mejor pronóstico.

7. Regresión: Aparece el 20% de los casos y tiene peor pronóstico.

8. Satelitosis microscópicas: son nidos de células tumorales de 0.05 mm, separados del tumor primario. Se correlacionan con una recaída más corta y con una peor supervivencia.

9. Índice mitótico: se define como la cantidad de mitosis por mm2, medida en la zona tumoral de mayor cantidad de mitosis. A mayor número de mitosis, peor pronóstico.

10. Factores clínicos: El sexo femenino tiene mejor pronóstico, que el masculino, sobre todo en tumores menores a 1.5 mm. La edad avanzada, también tiene menor supervivencia, sobre todo a partir de los 60 años. Los melanomas localizados en las extremidades tienen mejor pronóstico que los localizados en cabeza, cuello o tronco.

B: Estadio III:

1. Adenopatías locorregionales afectadas: son el factor pronóstico más importante, con una supervivencia del 45%, a los 5 años. La supervivencia (SV) también esta correlacionad con el número de ganglios: 1 ganglio, SV del 65% a los 3 años; 4 ganglios: 22%. Si la afectación en macroscópica, es peor, que si es microscópica; así mismo, es de peor pronóstico si hay afectación de la cápsula o del tejido extracapsular.

2. Ulceración: peor pronóstico y menor SV, con un 29% a los tres años en los melanomas ulcerados, frente al 60%, si no lo está.

3. Presencia de metástasis en tránsito o satelitosis: presentan también un peor pronóstico.

C: ESTADIO IV:

El pronóstico en este estadio, es muy pobre, teniendo un supervivencia media de 6-8 meses, y una supervivencia a los 5 años, menor al 5%.

1. Localización metastásica: las localizaciones hepáticas, gastrointestinales y cerebrales tienen una supervivencia al año inferior al 10% y una supervivencia media de 3-4- meses. Las pulmonares, tienen una supervivencia media de 8 meses; y las cutáneas y ganglionares a distancia, de unos 12 meses.

2. Número de localizaciones metastásicas: con una única localización, tiene una supervivencia media de 7 meses y de solo 4 meses, si tiene dos localizaciones. En el caso de 3 o más localizaciones, la supervivencia media es de 3 meses, con un 0% de supervivencia al año.

3. Tiempo libre de progresión: si es superior a 12 mese, es de mejor pronóstico.

4. Estado general: lo pacientes sin deterioro del estado general, la supervivencia es de 8.5 meses, frente a 1.5 en pacientes que hacen vida cama-sillón.

5. Niveles de LDH: La elevación de la LDH, es de peor pronóstico, con peor supervivencia.

6. Cirugía de metástasis: la resección de las metastasis, mejora la supervivencia, especialmente las metastasis pulmonares, habiendo hasta un 10% de largos supervivientes.




Tratamiento

El diagnóstico precoz es esencial para la curación del melanoma. En cuanto al tratamiento vamos a hablar de 3 opciones: la quirúrgica; tratamiento adyuvante y tratamiento del melanoma metastásico.

A: Tratamiento quirúrgico: La extirpación del melanoma cuando éste está limitado a la epidermis y no sobrepasa la membrana basal supone una supervivencia del 100%. Cuando el melanoma rompe la membrana basal e inicia su fase de crecimiento vertical el pronóstico empeora y debe realizarse un tratamiento del tumor primitivo, de la afectación ganglionar y de las metástasis si existen.

El tratamiento quirúrgico consiste en la extirpación amplia hasta la fascia muscular, con un margen de 1-2 mm de piel normal. Una vez se han realizado esta extirpación se puede realizar el estadiaje microscópico de la lesión y según el nivel de invasión (Espesor de Breslow), el tamaño del tumor y la localización se ha de proceder a una ampliación de la extirpación de entre 1 y 2 cm de margen. El objetivo de esta ampliación, es reducir la posibilidad de recidiva tumoral y de enfermedad residual.

En cuanto a la afectación ganglionar, la presencia o no de metástasis linfáticas regionales en los pacientes con melanoma tiene un valor pronóstico y el riesgo de desarrollar metástasis linfáticas está en relación con el espesor del tumor primario. Los tumores in situ no presentan riesgo, los tumores delgados (&#8804; 1 mm) tienen un riesgo bajo (<5%) y los tumores de espesor medio (1-4 mm) tienen un riesgo de entre un 20-25% de tener metástasis. En los pacientes en los que clínicamente por palpación, se detecte la presencia de afectación ganglionar, debe realizarse la extirpación mediante una disección ganglionar terapéutica. En los pacientes con riesgo de desarrollar metástasis linfáticas pero sin evidencias clínicas de esta afectación, puede realizarse un vaciamiento ganglionar de la cadena linfática regional con el objetivo de extirpar las metástasis ganglionares presentes pero clínicamente ocultas, lo que se conoce como disección linfática electiva, pero esta técnica esta prácticamente abandonada, porque no muestra diferencias en cuanto a supervivencia, frente a no hacerla. Los pacientes con melanoma deben tener un cuidadoso seguimiento, educándolos para la periódica realización de un auto examen de ganglios linfáticos.

Para poder diferenciar entre los pacientes con afectación ganglionar clínicamente oculta y los pacientes sin metástasis linfática, se ha desarrollado una técnica que se conoce como “ganglio centinela”. Esta técnica se basa en el concepto de que la progresión del cáncer se realizaría de una forma ordenada y que en un primer estadio las metástasis se localizarían en los ganglios linfáticos. El primer ganglio al cual las células neoplásicas metastatizan, se denomina ganglio linfático centinela. Por medio de la utilización de colorantes o de isótopos inyectados en la zona del tumor original, se puede localizar dicho ganglio y estudiarlo histológicamente, lo que permite identificar a aquellos pacientes en los que existe metástasis linfáticas clínicamente ocultas. De acuerdo con esta teoría un ganglio centinela negativo puede predecir con un alto grado de confianza la ausencia de metástasis en el resto de ganglios en la cadena ganglionar de drenaje. En la actualidad, la biopsia del ganglio centinela es la técnica más sensible y específica para el estadiaje de la afectación ganglionar y constituye el factor predictivo más importante para predecir la supervivencia, teniendo gran valor para la toma de decisiones terapéuticas. La indicación de esta técnica, es para melanomas de más de 1 mm o en aquellos que sean menor a 1 mm, pero que cumplan alguno de los siguientes criterios: nivel de Clark mayor a III-V; alto índice mitótico; invasión vascular; satelitósis microscópica; ulceración o signos histológicos de regresión. Los pacientes demás de 4 mm sin afectación clínica ganglionar se benefician del ganglio centinela, ya que más del 50%, tiene afectación del área ganglionar.

B: Tratamiento coadyuvante: la justificación del tratamiento adyuvante después de la cirugía, se basa en el mal pronóstico, en los pacientes de alto riesgo, con índices de recaídas entre el 50-80%. Se han utilizado muchos tipos de tratamientos: quimioterapia, inmunoterapia inespecífica (tratamiento con el Bacilo de Calmette-Guerin, levamisol), inmunoterapia activa específica, inmunoquimioterápia, perfusión quimioterápica aislada en un miembro para melanomas de extremidades y radioterapia. Sin embargo, ninguna de estas modalidades terapéuticas ha mejorado la supervivencia de los pacientes afectos. Los pacientes de alto riesgo (estadios IIB, IIC y III) deben se valorados para tratamiento adyuvante con altas dosis de interferon –&#945;2b, por se el único agente en la actualidad que ha demostrado una mejora en la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global, de hecho se ha publicado recientemente el estudio de interferón a altas dosis, que después detallamos, que tras un seguimiento de estos pacientes después de 10 años, se sigue manteniendo beneficio tanto en la supervivencia libre de enfermedad, como la global. El resto de tratamientos basados en interferón, bien a dosis bajas o dosis intermedias, no han demostrado beneficio en supervivencia global, por lo tanto, están en desuso en la práctica clínica habitual.

El esquema utilizado habitualmente, es el de “altas dosis de Kirkwood”, que consiste en una inducción de Interferon alfa 2b a dosis de 20 millones /m2 intravenosos durante 5 días a la semana y durante 4 semanas; seguido de un tratamiento de mantenimiento de interferon alfa2b, a dosis de 10 millones/m2 subcutánea, 3 veces en semana, durante 48 semanas. Los efectos secundarios de este tratamiento no son desdeñables, de hecho, solo completan el tratamiento un 60% de los pacientes, pero lo que no hay duda, que a pesar de ello, existe un beneficio en la calidad de vida y que el régimen a nivel socio económico, es positivo en cuanto a coste-efectividad. Los efectos secundarios más frecuentes a este tratamiento son: cansancio; síndrome pseudogripal; síntomas neuropsiquiátricos, depresión de la médula ósea y alteración de las enzimas hepáticas. La indicación es recomendada a pacientes con buen estado general y hay que tener muchas precauciones e pacientes diabéticos, cardiópatas, con enfermedad pulmonar crónica o renal; en embarazadas, lactantes o niños; también en enfermedades autoinmunes, hepáticas o trastornos neuropsiquiátricos importantes.

En cuanto al papel que pudiera tener el tratamiento con radioterapia en la adyuvancia, se ha presentado recientemente estudios que nos orientan al tipo de pacientes que se pudieran beneficiar. La indicación se basa fundamentalmente si existe alto riesgo de recaída loco-regional, como es si existe extensión extraganglionar, si el ganglio afecto mide más de 3 cm; si hay 4 ó mas ganglios afectos; si existe enfermedad residual; nivel de Breslow mayor o igual a 4 o si hay afectación masiva con los casos de localización de cabeza y cuello.

C: Tratamiento del melanoma metastásico: Dado que el melanoma metastásico es, por lo general, incurable, la finalidad de los tratamientos es paliativa. Las técnicas utilizadas incluyen la quimioterapia, la radioterapia y la cirugía.

1.- Quimioterapia:

En la actualidad, el tratamiento de la enfermedad diseminada tiene que ir precedido por la determinación de la mutación V600E de BRAF en el tejido tumoral.

Si hay mutación de BRAF, existen fármacos orales, inhibidores de tirosin-kinasa, que bloquean dicha proteína inactivándola, con lo que se suspenden las señales de proliferación celular e inhibición de la apoptosis. El tratamiento con Vemurafenib, produce un aumento del tiempo a la progresión de 6,9 meses frente a 1,9 meses con Dacarbazina, con una supervivencia global de 13,6 meses, y con una tasa de respuestas de un 57%.

Además en la actualidad, existe otro inhibidor de BRAF, llamado Dabrafenib con resultados similares en SLP, en un ensayo fase III. En esta misma población, BRAF mutada, un inhibidor de MEK, llamado Trametinib también ha demostrado aumento de supervivencia libre de progresión en un ensayo fase III, de segunda o sucesivas líneas. Ambos fármacos se encuentran pendientes de aprobación, y está pendiente de comunicar resultados un ensayo fase III de la combinación de los mismos en primera línea.

En segunda línea está indicado el tratamiento con Ipilimumab, un anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4, que ha demostrado aumento de supervivencia global frente a una vacuna gp-100 en un ensayo fase III (Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010;363:711–23), con una supervivencia global al año de un 46%, y de un 24% a los 2 años.

El tratamiento que hasta la aparición de estos 2 fármacos se consideraba estándar, la Dacarbazina, ha quedado relegado a segunda o sucesivas líneas.

La monoterapia con Temozolamida, Fotemustina, ambos con especial indicación en pacientes con metástasis cerebrales, dado que atraviesan la barrera hematoencefálica.

En casos de enfermedad visceral intensa en pacientes jóvenes, con aceptable estado general se puede utilizar poliquimioterapia con esquemas tipo Dartmouth o CVD, que pese a ser tratamientos más tóxicos y sin aumento en la supervivencia respecto a la monoterapia, tienen una tasa de respuestas superior.

Otra alternativa terapéutica es el Taxol-Carboplatino semanal.

Otros muchos agentes citotóxicos han demostrado actividad en el melanoma, con taas de respuestas entre el 10-20% y que generalmente suelen ser de corta duración. Entre estos están. carmustina; lomustina; vinblastina; cisplatino; paclitaxel; docetaxel.. También se ha utilizado la combinación de quimioterapia con interferon, G-CSF o interleuquinas (bioquimioterapia), sin ofrecer beneficios frente a la monoterapia y añadiendo toxicidades importantes, que obligaban a parar el tratamiento.

En el caso de la interleukinas , la más utilizado es la IL-2, con beneficio en la supervivencia libre de progresión, pero sin repercusión en la supervivencia global. Hay que destacar la toxicidad de esta tratamiento, por ser diferente al resto de la quimioterapia, por la mala tolerancia, en general y porque en muchas ocasiones, precisa manejo en la unidad de cuidados intensivos. Los efectos adversos habituales son: la hipotensión, arritmias cardiacas, acidosis metabólica, fiebre y escalofríos, infecciones, vómitos, disnea, edemas (retención de líquidos), oliguria (orina escasa), aumento de las transaminasas hepáticas, toxicidad neurológica a nivel periférico (manos y pies), así como rash y prurito (lesiones en la pies y picor).

También hay nuevos fármacos y combinaciones, como el sorafenib; oblimersen o vacunas, que no mejoran los resultados frente a la dacarbacina, como agente único, pero que forman parte de nuestro “armamento terapéutico” y que se pude utilizar en casos seleccionados,

La perfusión aislada de un miembro con melfalán e hipertermia, mejora los casos de enfermedad localizada en una extremidad, pero no mejora la supervivencia de esos enfermos y puede asociar complicaciones graves.

Hay que recordar, que el melanoma es uno de los tumores en los que se sigue haciendo muchísima investigación y se buscan nuevas terapias que pueden actuar en diferentes puntos de ciclo celular, como pudieran ser el flavopiridol, inhibidores de la HSP-90; inhibidores de la farnesil transferasa e inhibidores de Mek; PLX4032; temsirolimus; everolimus; imatimib; sinitinib; dasatanib; axitinib. También están en investigación antiangiogénicos tipo aflibercept o bevacizumab. En estos momentos los estudios que hay de estos fármacos son muy precoces y no se disponen en la practica clínica diaria, salvo que se participe en un ensayo clínico.

Otro fármaco prometedor y del cual estamos pendientes de los resultados de un estudio fase III, en primera línea en comparación con Dacarbacina, es el Abraxane., que no es más que el paclitaxel unido a albumina. Su función es transportar al paclitaxel que es insoluble, convirtiéndola en hidrosoluble, evitando el Cremophor ® - Aceite de ricino polioxietilado como solvente y así mismo toxicidad adicional: Reacciones de hipersensibilidad que pueden llegar a ser fatales, incluso con medicación profiláctica; neuropatía periférica prolongada y a veces irreversible. De esta forma, la farmacocinética es lineal y evita la

complejidad e inconvenientes a la administración con los otros solventes: evitando en primer lugar la necesidad de premedicación con corticoides y antihistamínicos y por otro lado, se acorta el tiempo de infusión de 3 horas a 20 mt y materiales de infusión específicos.

los primeros datos que tenemos, son a expensas de pequeñas comunicaciones, donde demuestran una progresión de supervivencia libre de casi el doble en un ensayo en fase III - 4,8 meses frente a 2,5 meses de la dacarbacina. Además si estos datos se ratifican en la publicación definitiva, podrá sentar un cambio en la estrategia terapéutica en los pacientes con melanoma avanzado y sin mutación en BRAF, siendo la primera opción de tratamiento, el Abraxane.

2.-Radioterapia: La aplicación de radioterapia esta limitada, siendo su papel en el control sintomático de las metástasis óseas dolorosas o con compresión medular o en las metástasis cerebrales. También está indicada en el tratamiento local de recidivas tumorales así como de las metástasis en tránsito.

3.- Cirugía: En algunos pacientes con enfermedad metastásica localizada, la extirpación quirúrgica de las metástasis puede prolongar su supervivencia, siempre y cuando sean accesibles, de pequeño-mediano tamaño y una o pocas localizaciones. En ocasiones, la resección completa, permite administra un tratamiento adyuvante.


Prevención

La diferencia pronostica entre los melanomas delgados (Nivel I, y II) y los gruesos (III, IV y V), hace que en esta enfermedad la prevención y el diagnóstico precoz sean sumamente importantes.

La prevención debe incluir medidas para preservar la capa de ozono, regularizar la utilización y publicidad de cabinas de UVA con fines cosméticos e insistir en la educación publica sobre protección solar y uso de filtros solares especialmente en niños y adolescentes. La utilización de filtros solares parece prevenir el desarrollo de cáncer cutáneo no melanoma, sin embargo diversos estudios han relacionado el uso de filtros solares de bajo índice de protección (menor de 10) con un riesgo mayor de desarrollo de melanoma, relacionándose con una mayor tolerancia de los pacientes a la radiación, con un aumento de las horas de exposición.


Seguimiento

Una vez se diagnostica a un enfermo de melanoma, este debe seguir controles médicos periódicos, con los objetivos principales de detectar precozmente una recidiva de la enfermedad y detectar un posible segundo melanoma.

La recidiva de la enfermedad puede presentarse en forma localizada o en tránsito (25% de casos), en forma de enfermedad regional (26-60% de casos) o a distancia (15-20% de casos). Los métodos más eficaces para detectar la enfermedad recurrente son la realización de la historia clínica y el examen físico, estando en estudio el valor que puede tener la realización de ecografía linfática. Asimismo, debe enseñarse a los enfermos a realizarse controles ya que en un porcentaje elevado son ellos mismos los que van a detectar la presencia de recidiva de la enfermedad.

Por lo tanto, se deduce que el interrogatorio clínico y la exploración física, son las bases del seguimiento en los pacientes con enfermedad localizada, seguida de la radiografía de tórax. Las demás pruebas diagnóstica como ecografía abdominal, TAC o PET, son secundarias y con menor índice de rentabilidad.





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